编者按：较单一标志物而言，多种标志物联合诊断模型能够有效提高肿瘤早期诊断的诊断效能。近日，上海东方肝胆外科医院杨田教授团队发表了一项多中心诊断试验研究，对ASAP评分和GALAD评分这两种目前公认的肝癌标志物联合诊断模型在丙肝相关性肝癌（HCV-HCC）中的诊断效能进行了比较。

DOI: 10.3389/fonc.2022.1018396

研究背景

原发性肝癌（主要指肝细胞癌，HCC）是目前最常见的消化道恶性肿瘤之一，是全球恶性肿瘤相关死亡的第四大原因，早期HCC患者的5年总生存率为50%～80%，而晚期HCC患者的5年总生存率低于10%，严重危害人民的生命健康并带来极大的社会经济负担。

慢性肝炎病毒感染是导致HCC发生的最主要病因，其中慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者每年发生HCC的风险为1.8%～8.3%，5年发生HCC的风险高达7%～14%。我国目前有760万HCV感染者，且HCV感染率呈上升趋势，近3年来每年有超过20万新发病例。因此，提高HCV相关性HCC（HCV-HCC）的筛查和诊断能力，从而实现早诊早治，这对于提高整个人群中HCC患者的总体预后至关重要。

尽管超声和磁共振成像等技术显著地提高了HCC诊断的准确性，但由于其成本高、侵袭性强、对小肿瘤不敏感等缺点，因此应用受到了限制。而血清标志物以其简便、廉价、无创、可重复检测等优点，在HCC的诊断中发挥了重要作用。然而，单一标志物对HCC的诊断能力非常有限，敏感度和特异度均不理想。多项研究表明，由多种肝癌标志物和临床参数进行组合后的联合诊断模型，可以大大提高肝癌的诊断效能。

目前较为熟知的联合诊断模型有GALAD模型——由性别（Gender）、年龄（Age）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、甲胎蛋白（AFP）和异常凝血酶原（DCP，即PVIKA-II）五个变量组成，以及ASAP模型——由年龄（Age）、性别（Sex）、AFP和PIVKA-II四个变量组成。尽管GALAD模型比ASAP模型多了AFP-L3这个变量，但AFP-L3能否进一步增加肝癌的总体诊断效能，尚不明确。

来自海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）的杨田教授开展了一项多中心回顾性队列研究，全面分析了ASAP评分与GALAD评分在早期HCV-HCC患者中的诊断效能和临床应用价值，主要采用了包括曲线下面积 （AUC）、灵敏度、特异性等指标，旨在为HCV-HCC患者的早诊早治提供更多有临床实用价值的诊断证据和参考信息。

该研究成果已在线发表于Frontiers in Oncology（IF：5.738）。该研究的第一作者是刘思宇副主任技师（丽水市中心医院）、李超主治医师（上海东方肝胆外科医院），并列通讯作者是来自浙江省人民医院的童向民教授。中国香港中文大学刘允怡院士、上海东方肝胆外科医院沈锋教授和美国俄亥俄州大学医学中心Timothy Pawlik教授对本研究的顺利开展和完成提供了重要的指导和支持。

研究结果

本研究共纳入361名患者，其中包括168名HCV-HCC患者和193名无HCC的慢性丙型肝炎患者。HCV-HCC组与HCV对照组在年龄、性别、Child-Pugh分级和肝硬化、AFP、PIVKA-II和AFP-L3%的单个生物标志物水平以及ASAP和GALAD的评分方面均存在显著差异。

如图1所示，与单一肿瘤标志物相比，ASAP评分和GALAD评分在诊断HCV-HCC中表现出更好的诊断性能；而ASAP评分的诊断效能高于GALAD评分（AUC 0.917 vs. 0.894），尽管差异无统计学意义（P=0.057）。肝硬化亚组中也得到了相似的结果。

图1. ASAP评分与GALAD评分对HCV-HCC的诊断效能（A：整组；B：肝硬化亚组） （引自发表文章）

该研究还进一步进行了针对早期肝癌的亚组分析，得到了与整组相似的结果。无论采用BCLC分期或是TNM分期系统，对于早期HCV-HCC而言，ASAP评分和GALAD评分的诊断效能均高于单一肝癌标志物（AFP、AFP-L3和PIVKA-II）；而二者相比，ASAP评分的诊断效能均高于GALAD评分（BCLC 0/A期：AUC 0.898 vs. 0.930；TNM I期：AUC 0.899 vs. 0.870）（图2）。

图2. ASAP评分与GALAD评分对早期HCV-HCC的诊断效能（A：BCLC 0/A期；B：TNM I期） （引自发表文章）

研究还进一步比较了ASAP评分和GALAD评分对AFP表达阴性HCV-HCC（AFP<20 ng/mL）的诊断效能，结果发现ASAP评分优于GALAD评分（AUC 0.815 vs. 0.764，P<0.01）。在合并肝硬化亚组分析中也得到了类似结果。

图3. ASAP评分和GALAD评分对AFP表达阴性HCV-HCC的诊断效能（A：整组；B：肝硬化亚组） （引自发表文章）

研究结论

本研究表明，ASAP评分和GALAD评分对中国人群HCV-HCC（无论所有分期还是早期）的诊断效能均高于任何单一肝癌血清标志物（AFP、AFP-L3、PIVKA-II）；更重要的是，ASAP评分对中国人群HCV-HCC的诊断效能优于或不劣于GALAD评分。鉴于ASAP评分较GALAD评分少一个预测指标——AFP-L3，这大大降低了检测成本，ASAP评分的诊断效能与GALAD评分表现同样优异。我们认为，ASAP评分更加适合于中国慢性丙型肝炎患者进行肝癌筛查和监测。该结论是否适用于西方人群和其他亚洲人群，值得其他国家的研究团队进行进一步的外推验证。

参考文献

Liu S-Y, Li C, Sun L-Y, Guan M-C, Gu L-H, Yin D-X, Yao L-Q, Liang L, Wang M-D, Xing H, Zhu H, Pawlik TM, Lau WY, Shen F, Tong X-M and Yang T (2022). ASAP Score versus GALAD Score for detection of hepatitis C related hepatocellular carcinoma: A multicenter case-control analysis. Front. Oncol. 12:1018396. doi: 10.3389/fonc.2022.1018396